Keaton debutó oficialmente en los escenarios en 1899, participando en el número de music hall de sus padres, los cuales habían abandonado el negocio de venta de bebidas medicinales, supuestamente milagrosas, de su suegro, para dedicarse al entonces denominado vodevil. En un principio su papel consistía en quedarse apoyado en una pared lateral, hasta que a su padre se le ocurrió vestirlo como lo hacía el, con atuendo típico irlandés, y al poco tiempo este parodiaba constantemente a su padre, algo que hacía reír mucho al público. A los cinco años, Buster ya se había convertido en la estrella del espectáculo familiar, aunque este no era bien visto por todo el mundo, ya que era tachado de violento, no sin parte de razón, ya que el padre de Keaton no dudaba en lanzarlo al foso de la orquesta. Sin embargo Buster afirma que en dieciséis años de vodevil sólo le hicieron daño en una ocasión. Tenía ocho años, y un puñetazo mal ajustado de su padre le golpeó el rostro y lo dejó inconsciente durante dieciocho horas.
En febrero de 1917 Buster decide marcharse solo a Nueva York. Enseguida consigue un contrato en el reconocido Passing Show de los hermanos Shubert en el Winter Garden. Pero justo antes de empezar los ensayos, conoce por la calle al actor cómico holandés Lou Anger, quien dirigía los estudios Comique Film Corporation, creados en 1916 por el productor Joseph Schenck para una de las estrellas emergentes del cine, el actor y realizador Roscoe Arbuckle. Unos días después, Buster Keaton presenta su dimisión en el teatro y rueda, en los estudios Colony Studios de la calle 42 su primera película al lado de Arbuckle.En junio de 1918 Keaton es llamado a alistarse para servir en la Primera Guerra Mundial y enviado a Francia durante siete meses. Allí hace teatro y no participa en combate, pero aún así pierde parcialmente el oído. Cuando regresa, tras rechazar varias ofertas muy ventajosas de los productores cinematográficos Jack Warner y William Fox, vuelve al lado de Arbuckle y rueda con él a lo largo de 1919 sus tres últimas películas en común: Keaton entre bastidores, Fatty, cartero y Fatty en el garaje.
Entre los años 1920 y 1923, Keaton rodó un largometraje, 'Pasión y boda de Pamplinas' (The Saphead), y 19 cortos. Cuando cambió de productor, rodó, entre los años 1923 y 1928, otros 10 largometrajes. En esa época tuvo control absoluto de todas sus películas, aunque él personalmente no poseía ninguna acción de la productora. Sus rodajes eran muy caros, pues podía pedir una antigua locomotora o un transatlántico. Después no volvió a controlar el aspecto creativo de sus propias películas.
Buster Keaton comenzó a protagonizar una serie de comedias que lo catapultaron a la fama, incluyendo 'Una semana', 'La mudanza', 'La casa eléctrica' y 'El gran espectáculo'. Alcanzó la cima de su creatividad durante los años 1920. Su éxito inicial le convirtió en uno de los comediantes más famosos del mundo. Su popularidad fue ensombrecida solamente por el éxito obtenido por sus colegas Harold Lloyd y Charlie Chaplin, aunque mantuvo una relación cordial con ambos al igual que con algunos de los actores dramáticos más famosos de la época, como Douglas Fairbanks y Rodolfo Valentino.Sus películas más famosas y populares de esta primera época, son las consideradas como las mejores de toda su carrera, e incluyen 'Las tres edades' (1923), 'La ley de la hospitalidad' (1923), 'El navegante' (1924), 'El héroe del río' (1928), 'El maquinista de la General' (1927), 'El moderno Sherlock Holmes' (1924) o 'Las siete ocasiones' (1925).
