Keaton debutó oficialmente en los escenarios en 1899, participando en el número de music hall de sus padres, los cuales habían abandonado el negocio de venta de bebidas medicinales, supuestamente milagrosas, de su suegro, para dedicarse al entonces denominado vodevil. En un principio su papel consistía en quedarse apoyado en una pared lateral, hasta que a su padre se le ocurrió vestirlo como lo hacía el, con atuendo típico irlandés, y al poco tiempo este parodiaba constantemente a su padre, algo que hacía reír mucho al público. A los cinco años, Buster ya se había convertido en la estrella del espectáculo familiar, aunque este no era bien visto por todo el mundo, ya que era tachado de violento, no sin parte de razón, ya que el padre de Keaton no dudaba en lanzarlo al foso de la orquesta. Sin embargo Buster afirma que en dieciséis años de vodevil sólo le hicieron daño en una ocasión. Tenía ocho años, y un puñetazo mal ajustado de su padre le golpeó el rostro y lo dejó inconsciente durante dieciocho horas.

En junio de 1918 Keaton es llamado a alistarse para servir en la Primera Guerra Mundial y enviado a Francia durante siete meses. Allí hace teatro y no participa en combate, pero aún así pierde parcialmente el oído. Cuando regresa, tras rechazar varias ofertas muy ventajosas de los productores cinematográficos Jack Warner y William Fox, vuelve al lado de Arbuckle y rueda con él a lo largo de 1919 sus tres últimas películas en común: Keaton entre bastidores, Fatty, cartero y Fatty en el garaje.
Entre los años 1920 y 1923, Keaton rodó un largometraje, 'Pasión y boda de Pamplinas' (The Saphead), y 19 cortos. Cuando cambió de productor, rodó, entre los años 1923 y 1928, otros 10 largometrajes. En esa época tuvo control absoluto de todas sus películas, aunque él personalmente no poseía ninguna acción de la productora. Sus rodajes eran muy caros, pues podía pedir una antigua locomotora o un transatlántico. Después no volvió a controlar el aspecto creativo de sus propias películas.

Sus películas más famosas y populares de esta primera época, son las consideradas como las mejores de toda su carrera, e incluyen 'Las tres edades' (1923), 'La ley de la hospitalidad' (1923), 'El navegante' (1924), 'El héroe del río' (1928), 'El maquinista de la General' (1927), 'El moderno Sherlock Holmes' (1924) o 'Las siete ocasiones' (1925).